Hiến pháp Hoa Kỳ có nói rằng nếu tổng thống mất hoặc bị thương tật trong lúc tại chức thì "quyền lực và nhiệm vụ" của chức vị này phải được chuyển sang Phó Tổng thống. Lúc ban đầu, người ta không rõ là liệu Phó Tổng thống có thật sự trở thành tổng thống mới hay không hay chỉ là quyền tổng thống. Việc này đã được thử nghiệm vào năm 1841 khi Tổng thống William Henry Harrison qua đời. Phó Tổng thống của Harrison là John Tyler khẳng định rằng ông đã kế vị chức vụ tổng thống này hoàn toàn gồm cả quyền lực và chức vị, và ông ta không chịu thừa nhận các văn kiện gọi ông là "quyền tổng thống". Mặc dù có một số người lên tiếng phản đối mạnh mẽ nhưng Tyler vẫn tuyên thệ nhậm chức tổng thống thứ 10. Lời tuyên bố của Tyler không bị đối đầu về mặt pháp lý, và vì vậy tiền lệ cho việc kế vị đầy đủ được thiết lập. Tiền lệ này sau đó được xác định rõ ràng qua Đoạn 1 của Tu chính án Hiến pháp 25 được thông qua năm 1967.

Tu chính án Hiến pháp 25 cũng đưa ra một số điều khoản về kế nhiệm trong trường hợp Phó Tổng thống qua đời khi đang tại chức, từ chức hay kế nhiệm chức tổng thống. Hiến pháp Hoa Kỳ gốc không có điều khoản nào nói đến việc kế vị chức Phó Tổng thống, vì vậy chức Phó Tổng thống sẽ bị bỏ trống cho đến khi bắt đầu nhiệm kỳ mới của tổng thống và phó tổng thống. Vấn đề này đã xảy ra gần đây nhất là khi Tổng thống John F. Kennedy bị ám sát ngày 22 tháng 11 năm 1963, và đã được sửa sai bằng Tu chính án Hiến pháp 25.

Đoạn 2 Tu chính án Hiến pháp Hoa Kỳ số 25 nói rằng:

Bất cứ khi nào chức vị Phó Tổng thống bị để trống thì Tổng thống sẽ phải đề cử một Phó Tổng thống và người này sẽ nhận chức sau khi được đa số phiếu của cả hai viện Quốc hội chấp thuận.

Gerald Ford là Phó Tổng thống đầu tiên được chọn theo phương cách này sau khi Phó Tổng thống Spiro Agnew từ chức vào năm 1973; sau khi kế nhiệm chức Tổng thống, Ford đề cử Nelson Rockefeller làm Phó Tổng thống.

Vấn đề khác là ai có quyền lực để tuyên bố rằng một vị tổng thống bệnh tật không thể thực hiện được các nhiệm vụ của mình. Câu hỏi này phát sinh gần đây nhất là sự kiện Tổng thống Dwight D. Eisenhower bị bệnh. Đoạn 3 và Đoạn 4, Tu chính án Hiến pháp 25 có nói đến các phương thức để Phó Tổng thống trở thành quyền tổng thống khi tổng thống bị thương tật ngắn hạn. Đoạn 3 nó về việc Tổng thống tự tuyên bố không thể thực hiện nhiệm vụ của mình. Đoạn 4 nói về việc cả Phó Tổng thống và đa số trong Nội các cùng tuyên bố.

Trong khi Đoạn 4 chưa từng được dùng đến, Đoạn 3 đã được dùng đến ba lần: ngày 13 tháng 7 khi Ronald Reagan nằm viện để được lấy tế bào ung thư ruột, và hai lần nữa là vào ngày 29 tháng 6 năm 2002 và 21 tháng 7 năm 2007 khi George W. Bush đi kiểm tra ruột mà việc thực hiện phải cần dùng cách thức gây mê. Trước khi có tu chính án này, Phó Tổng thống Richard Nixon đã từng không chính thức thay thế Tổng thống Dwight Eisenhower trong vài tuần lễ mỗi khi Eisenhower bị bệnh.